۲ آذر ۱۴۰۳ ۱۲:۵۴ ق.ظ
کشف راهی جدید برای درمان سریع‌تر درد
این مطالعه نشان می‌دهد که چگونه سیگنال‌دهی درد در داخل سلول‌ها به جای سطح رخ می‌دهد و نیاز به داروهایی را برجسته می‌کند که بتوانند به گیرنده‌های درون سلولی دسترسی پیدا کنند.
بر اساس مطالعه جدیدی که توسط محققان مرکز تحقیقات درد کالج دندانپزشکی نیویورک انجام شد، تغییر خواص شیمیایی یک داروی ضد تهوع، آن را قادر می‌سازد تا وارد محفظه داخلی سلول شود و روند تسکین درد طولانی‌مدتی را ارائه بهبود ببخشد.
به گزارش فارماتودی به نقل از سیناپرس، این مطالعه که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS) منتشر شده است، نشان می‌دهد که چگونه سیگنال‌دهی درد در داخل سلول‌ها به جای سطح رخ می‌دهد و نیاز به داروهایی را برجسته می‌کند که بتوانند به گیرنده‌های درون سلولی دسترسی پیدا کنند.
گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) خانواده بزرگی از پروتئین‌ها هستند که بسیاری از فرآیندهای بدن را تنظیم می‌کنند و هدف یک سوم داروهای مورد استفاده بالینی هستند. زیر مجموعه‌ای از این گیرنده‌ها نقش مهمی در درد دارند، از جمله گیرنده نوروکینین-1 (NK1) که توسط یک نوروپپتید انتقال دهنده درد به نام ماده P فعال می‌شود.
چندین داروی مورد تایید سازمان غذا و داروی آمریکا که گیرنده NK1 را هدف قرار می‌دهند برای جلوگیری از حالت تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی یا جراحی استفاده می‌شود. دانشمندان قبلا امیدوار بودند که گیرنده NK1 یک هدف امیدوارکننده برای درمان درد باشد، اما داروهایی که گیرنده را هدف قرار می‌دهند نتوانستند درد را در آزمایشات بالینی در دهه 1990 و اوایل دهه 2000 کنترل کنند.
یکی از دلایلی که ممکن است داروهایی که گیرنده NK1 را هدف قرار می‌دهند در برابر درد موثر نبوده‌اند این است که اکثر داروها گیرنده‌های سطح سلول‌ها را مسدود می‌کنند. با این حال، محققان مرکز تحقیقات درد NYU نشان داده‌اند که GCPRها درد را نه از سطح سلول‌ها، بلکه از بخش‌هایی در داخل سلول به نام اندوزوم‌ها نشان می‌دهند.
نایجل بانت، استاد و رئیس بخش پاتوبیولوژی مولکولی در کالج دندانپزشکی دانشگاه نیویورک و نویسنده ارشد این مطالعه گفت: سیگنال دهی پایدار در اندوزوم‌ها برای تحریک بیش از حد نورون‌های حس کننده درد درگیر در درد مزمن ضروری است. در نتیجه، درمان درد ممکن است به تولید داروهایی نیاز داشته باشد که به سلول‌ها نفوذ کرده، در اندوزوم‌ها باقی می‌مانند و سیگنال‌های داخل سلول را مختل کنند.
در مطالعه PNAS، محققان بر روی دو دارو، aprepitant و netupitant، هر دو آنتاگونیست گیرنده NK1 برای جلوگیری از تهوع و استفراغ تمرکز کردند. مطالعه گیرنده‌های NK1 در آزمایشگاه از مزایای داروهای موجود بالینی است که گیرنده را هدف قرار می‌دهند، اما با چالش‌هایی نیز همراه است، زیرا تفاوت‌های زیادی بین گیرنده NK1 در موش و انسان وجود دارد. برای غلبه بر این مشکل، محققان موش‌ها را برای بیان گیرنده NK1 انسانی اصلاح ژنتیکی کردند.
بانت و همکارانش قبلا نشان داده بودند که کپسوله کردن aprepitant در نانوذرات می‌تواند دارو را به اندوزوم‌ها برساند تا درد را مسدود کند، اما در این مطالعه، aprepitant فقط برای مدت کوتاهی سیگنال دهی اندوزومی را در مطالعات سلولی مختل کرد و درد را در موش‌ها برای دوره‌های کوتاه متوقف کرد.
اصلاح داروی دوم، نتوپیتانت، بسیار نویدبخش بود. محققان خواص شیمیایی این دارو را تغییر دادند تا توانایی بیشتری برای نفوذ به غشای لیپیدی سلول داشته باشند. آن‌ها همچنین بار روی مولکول را در یک محیط اسیدی تغییر دادند به طوری که وقتی دارو وارد محیط اسیدی یک اندوزوم شد، در داخل آن گیر افتاده و انباشته شود.
این تغییرات به نتوپیتانت اصلاح‌شده اجازه می‌دهد تا به راحتی به سلول‌ها نفوذ کند تا به آندوزوم برسد و سیگنال‌دهی گیرنده NK1 در آندوزوم‌ها را با اثر بسیار طولانی‌تری در سلول‌ها مسدود کند. نتوپیتانت تغییریافته همچنین اثر ضددردی قوی‌تر و طولانی‌تری در موش‌ها نسبت به آپرپیتانت و شکل معمولی نتوپیتانت داشت.
در آزمایش دیگری، محققان موش‌هایی را با نوع متفاوتی از گیرنده‌های NK1 در غشای بیرونی سلول، به جای داخل، مورد مطالعه قرار دادند. این موش‌ها نسبت به موش‌هایی که گیرنده‌های NK1 انسانی در داخل سلول داشتند، نسبت به درد مقاوم‌تر بودند، که نشان‌دهنده اهمیت آندوزوم‌ها در سیگنال‌دهی درد و نیاز به درمان‌هایی است که بتواند به سلول‌ها نفوذ کند.
محققان در حال ادامه این تحقیقات و سایر مطالعات در مدل‌های حیوانی هستند تا درمان‌های جدیدی برای درد ایجاد کنند که GCPR را در اندوزوم‌ها مسدود می‌کند.
بانت گفت: اگرچه ما بر روی گیرنده نوروکینین-1 تمرکز کردیم، یافته‌های ما احتمالاً برای بسیاری از گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G قابل استفاده است، زیرا بسیاری از آن‌ها سیگنال‌های ثابتی را در سلول‌ها نشان می‌دهند و بنابراین به داروهایی نیاز دارند که بتوانند وارد سلول‌ها شوند و گیرنده‌های درون اندوزوم را مسدود کنند.
