تغییر دارو برای ورود به سلول و درمان درد

مطالعات محققان نشان می‌دهد که با ایجاد تغییر شیمیایی در یک داروی ضد تهوع، این دارو می‌تواند با نفوذ به داخل سلول باعث توقف سیگنال وابسته به درد شود.

به گزارش فارماتودی به نقل از پایگاه اطلاع رسانی سلول‌های بنیادی ایران، تغییر خواص شیمیایی یک داروی ضد تهوع، آن را قادر می‌سازد تا وارد محفظه داخلی سلول شود و تسکین درد طولانی‌مدتی را ارائه دهد.

این مطالعه که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS) منتشر شده است، نشان می‌دهد که چگونه سیگنال‌دهی درد در داخل سلول‌ها به جای سطح رخ می‌دهد و نیاز به دارو‌هایی را برجسته می‌کند که بتوانند به گیرنده‌های درون‌سلولی دسترسی پیدا کنند. گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) خانواده بزرگی از پروتئین‌ها هستند که بسیاری از فرآیند‌های بدن را تنظیم می‌کنند و هدف یک سوم دارو‌های مورد استفاده بالینی هستند.

زیر مجموعه‌ای از این گیرنده‌ها نقش مهمی در درد دارند، از جمله گیرنده نوروکینین ۱ (NK ۱) که توسط یک نوروپپتید انتقال دهنده درد به نام ماده P فعال می‌شود. چندین داروی مورد تایید FDA که گیرنده NK ۱ را هدف قرار می‌دهند برای جلوگیری از حالت تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی یا جراحی استفاده می‌شود.

دانشمندان قبلا امیدوار بودند که گیرنده NK ۱ یک هدف امیدوارکننده برای درمان درد باشد، اما دارو‌هایی که گیرنده را هدف قرار می‌دهند نتوانستند درد را در آزمایشات بالینی در دهه ۱۹۹۰ و اوایل دهه ۲۰۰۰ کنترل کنند. یکی از دلایلی که ممکن است دارو‌هایی که گیرنده NK ۱ را هدف قرار می‌دهند در برابر درد موثر نبوده‌اند این است که اکثر دارو‌ها گیرنده‌های سطح سلول‌ها را مسدود می‌کنند. با این حال، محققان مرکز تحقیقات درد NYU نشان داده‌اند که GCPR‌ها درد را نه از سطح سلول‌ها، بلکه از بخش‌هایی در داخل سلول به نام اندوزوم‌ها نشان می‌دهند.

طبق گفته محققان، سیگنال‌دهی پایدار در اندوزوم‌ها برای تحریک بیش از حد نورون‌های حس‌کننده درد درگیر در درد مزمن ضروری است. در نتیجه، درمان درد ممکن است به تولید دارو‌هایی نیاز داشته باشد که به سلول‌ها نفوذ کرده، در اندوزوم‌ها باقی می‌مانند و سیگنال‌های داخل سلول را مختل می‌کنند. در مطالعه PNAS، محققان بر روی دو دارو، aprepitant و netupitant، که هر دو آنتاگونیست گیرنده NK ۱ برای جلوگیری از تهوع و استفراغ استفاده می‌شوند، تمرکز کردند. مطالعه گیرنده‌های NK ۱ در آزمایشگاه از مزایای دارو‌های موجود بالینی برخوردار است که گیرنده را هدف قرار می‌دهند، اما با چالش‌هایی نیز همراه است، زیرا تفاوت‌های زیادی بین گیرنده NK ۱ در موش و انسان وجود دارد.

برای غلبه بر این مشکل، محققان موش‌ها را برای بیان گیرنده NK ۱ انسانی اصلاح ژنتیکی کردند، محققان قبلا نشان داده بودند که کپسوله کردن aprepitant در نانوذرات می‌تواند دارو را به اندوزوم‌ها برساند تا درد را مسدود کند، اما در این مطالعه، aprepitant فقط برای مدت کوتاهی سیگنال دهی اندوزومی را در مطالعات سلولی مختل کرد و درد را در موش‌ها برای دوره‌های کوتاه متوقف کرد.

اصلاح داروی دوم، نتوپیتانت، بسیار نویدبخش بود. محققان خواص شیمیایی این دارو را تغییر دادند تا توانایی بیشتری برای نفوذ به غشای لیپیدی سلول داشته باشند. آن‌ها همچنین بار روی مولکول را در یک محیط اسیدی تغییر دادند به طوری که وقتی دارو وارد محیط اسیدی یک اندوزوم شد، در داخل آن گیر افتاده و انباشته شود. این تغییرات به نتوپیتانت اصلاح‌شده اجازه می‌دهد تا به راحتی به سلول‌ها نفوذ کند تا به آندوزوم برسد و سیگنال‌دهی گیرنده NK ۱ در آندوزوم‌ها را با اثر بسیار طولانی‌تری در سلول‌ها مسدود کند.

نتوپیتانت تغییریافته همچنین اثر ضددردی قوی‌تر و طولانی‌تری در موش‌ها نسبت به آپرپیتانت و شکل معمولی نتوپیتانت داشت. در آزمایش دیگری، محققان موش‌هایی را با نوع متفاوتی از گیرنده‌های NK ۱ در غشای بیرونی سلول، به جای داخل، مورد مطالعه قرار دادند.

این موش‌ها نسبت به موش‌هایی که گیرنده‌های NK ۱ انسانی در داخل سلول داشتند، نسبت به درد مقاوم‌تر بودند، که نشان‌دهنده اهمیت آندوزوم‌ها در سیگنال‌دهی درد و نیاز به درمان‌هایی است که بتواند به سلول‌ها نفوذ کند. محققان در حال ادامه این تحقیقات و سایر مطالعات در مدل‌های حیوانی هستند تا درمان‌های جدیدی برای درد ایجاد کنند که GCPR را در اندوزوم‌ها مسدود می‌کند.

اگرچه این تیم تحقیقاتی بر روی گیرنده نوروکینین-۱ تمرکز کرده، اما یافته‌ها برای بسیاری از گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G قابل استفاده است، زیرا بسیاری از آن‌ها سیگنال‌های ثابتی را در سلول‌ها نشان می‌دهند و بنابراین به دارو‌هایی نیاز دارند که بتوانند وارد سلول‌ها شوند و گیرنده‌های آندوزوم را مسدود کنند.